Emangioendotelioma epitelioide (EHE)

L’emangioendotelioma epitelioide (EHE, dall’inglese Epithelioid Haemangioendothelioma) è un tumore maligno che origina dalle cellule che rivestono internamente i vasi sanguigni (cellule endoteliali). Gli EHE appartengono ad una vasta famiglia di tumori rari che originano dalle cellule di sostegno del nostro corpo, chiamati sarcomi dei tessuti molli, di cui rappresentano un sottotipo specifico. Gli EHE, in particolare, sono molto rari e appartengono ad un sottogruppo di sarcomi definiti “ultra-rari” proprio in base alla loro eccezionale rarità. Sono definiti ultra rari quei sarcomi la cui incidenza (ovvero il numero di nuovi casi in un anno) è pari o inferiore a 1 / 1.000.000 di abitanti l’anno. L’EHE è un tumore caratterizzato da una specifica alterazione genetica, definita traslocazione. La maggior parte degli EHE (circa il 90%) presenta una traslocazione in cui si ha la fusione tra i geni WWTR1-CAMTA1, mentre circa il 10% presenta fusioni geniche diverse che coinvolgono il gene YAP1 e il gene TFE3.  Gli EHE possono insorgere a qualsiasi età, ma sono ancor più rari nella popolazione pediatrica.

L’EHE può avere origine in qualsiasi parte del corpo, ma le sedi più comuni sono i tessuti molli delle estremità, i polmoni, il fegato e lo scheletro. Le lesioni dei tessuti molli sono più tipicamente isolate, mentre le lesioni ossee e viscerali (fegato, polmoni) sono spesso multifocali (presenti in più punti nello stesso organo) o metastatiche. Le metastasi possono insorgere in diverse parti del corpo, come il polmone e la pleura, il fegato, l’osso, l’encefalo (cervello), ma anche in altre sedi.

Non è facile sospettare un EHE, perché si tratta di una patologia molto rara e spesso si presenta senza essere associato a sintomi specifici. A livello dei tessuti molli, si può presentare come una massa dolorosa. Inoltre, in alcuni casi, nei Pazienti affetti da EHE il quadro clinico può includere disturbi come la perdita di peso involontaria o le sudorazioni notturne, che costituiscono dei segni e sintomi piuttosto atipici per gli altri sarcomi. A volte, invece, la malattia si presenta senza sintomi e viene riscontrato per caso.

Non sono ad oggi noti fattori predisponenti specifici, quali stili di vita, fattori ambientali o fattori genetici, che possano predisporre allo sviluppo di EHE.

Nel sospetto di un EHE, è indicato eseguire una biopsia prima di qualsiasi ulteriore atto diagnostico-terapeutico. Sarebbe opportuno che la biopsia venisse effettuata in un centro di riferimento per la cura dei sarcomi, ma quando questo non può avvenire/non è avvenuto è importante che il materiale bioptico venga esaminato da un anatomopatologo esperto in sarcomi per avere la conferma della correttezza della diagnosi. Trattandosi di una patologia rara e quindi meno conosciuta di quanto avviene per i tumori più comuni, è importante che la diagnosi e la terapia di un Paziente affetto da EHE vengano definiti insieme ai medici che lavorano nei centri di riferimento per questo tipo di tumori. Ogni volta che una diagnosi iniziale di EHE viene posta, si raccomanda vivamente l’esecuzione dei test necessari per l’individuazione delle traslocazioni caratteristiche che rappresentano uno strumento importante per confermare la diagnosi ed escludere altri tipi di tumore. Tuttavia, queste traslocazioni attualmente non rappresentano bersagli terapeutici e non forniscono alcuna forma di valore prognostico (informazioni sulla sopravvivenza) o predittivo (informazioni sulla risposta ad un trattamento) sull’EHE di un Paziente. Per definire quale può essere la cura migliore è importante che lo studio delle sedi del corpo interessate dalla malattia (detta anche stadiazione di malattia) sia completo. Per questo è importante eseguire una TC con mezzo di contrasto comprendente la sede del tumore, il torace, l’addome completo e l’encefalo, e/o la risonanza magnetica della sede tumorale. L’estensione delle indagini radiologiche anche al torace, all’addome e all’encefalo è necessaria per escludere o meno la presenza di metastasi a distanza, e dovrebbe sempre precedere salvo casi particolari qualsiasi intervento terapeutico, inclusa la chirurgia. È consigliabile eseguire una risonanza magnetica (RM) o una FDG-PET/TC di tutto il corpo (compresi gli arti) per studiare adeguatamente l’eventuale coinvolgimento di ossa e arti. Se la RM o la PET/ TC di tutto il corpo non fossero disponibili, si raccomanda l’esecuzione di una scintigrafia scheletrica.

Tutte le nuove diagnosi di EHE andrebbero discusse collegialmente nell’ambito del gruppo interdisciplinare di cure per la patologia, comprendente chirurghi, oncologi, radioterapisti, radiologi, anatomo-patologi in centri di riferimento per i sarcomi. In questo modo, tramite la discussione collegiale, l’indicazione secondo linee guida viene calata nella realtà specifica di ciascun Paziente. La chirurgia è il trattamento di scelta dell’EHE, quando questo si presenta con una singola lesione che può essere completamente asportata. La resezione deve essere effettuata in centri di riferimento per i sarcomi con esperienza nella patologia. L’obiettivo primario della chirurgia è l’asportazione completa del tumore con margini chirurgici negativi. La chirurgia può essere integrata con la radioterapia (RT) prima o dopo l’intervento chirurgico, quando la resezione non è ampia e la malattia microscopica è visibile ai margini chirurgici. Qualora una chirurgia adeguata dovesse comportare sequele ritenute troppo invalidanti per il Paziente o qualora non si ritenesse fattibile un’asportazione completa della lesione, la chirurgia può essere sostituita dalla RT o da altre modalità locali come l’ablazione o la perfusione isolata dell’arto (ILP). Dopo la chirurgia completa, il rischio di recidiva locale nei Pazienti affetti da EHE si mantiene per un periodo di tempo prolungato dopo l’intervento chirurgico, anche in caso di resezione completa del tumore. Per questo motivo, è importante che venga concordato e attuato un piano di follow-up regolare con una diagnostica per immagini adeguata. La sorveglianza attiva (chiamata “watch-and-wait”) è invece l’approccio iniziale raccomandato nei Pazienti che si presentino con malattia metastatica asintomatica, che non è possibile rimuovere completamente senza potenziali complicazioni. E’ infatti possibile in questi casi, in cui non vi è la possibilità che la chirurgia guarisca la malattia, che questa rimanga invariata nel tempo, anche per lunghi periodi, anche in assenza di alcun trattamento attivo. Per questo motivo si può decidere di osservarla e di avviare una terapia solo se vi è un peggioramento del quadro clinico. Un’eccezione è rappresentata dai Pazienti in cui il tumore si presenti con versamento pleurico (ovvero presenza di liquido nel torace, nello spazio intorno ai polmoni) o ascite (ovvero liquido in addome) e/o sintomi quali per esempio sudorazioni notturne, perdita di peso involontaria, febbricola, dolore associato al tumore; questi Pazienti infatti tendono ad avere un decorso rapidamente progressivo. In questi casi, vista la maggiore aggressività della malattia, si dovrebbe prendere in considerazione un inizio precoce della terapia sistemica, senza necessariamente attendere che la malattia peggiori radiologicamente. Quando è indicato iniziare una terapia farmacologica ed è necessario scegliere la terapia più utile, la chemioterapia classica comunemente utilizzata per altri tumori tra cui i sarcomi ha un’attività molto limitata e viene in genere sconsigliata. I farmaci che vengono invece preferiti nell’EHE comprendono i farmaci della famiglia degli anti-angiogenici, i farmaci che bloccano una proteina di nome mTOR (detti inibitori di mTOR), o nuovi farmaci che siano disponibili all’interno di studi clinici. Tra i farmaci inibitori di mTOR, l’attività più significativa (di maggior successo) è stata riportata con l’utilizzo di sirolimus. Il gruppo di esperti concorda sul fatto che questi rappresentino l’opzione di trattamento migliore per i Pazienti con EHE chiaramente progressivo. Tuttavia questo tipo di terapia non è formalmente approvata per essere utilizzata nei sarcomi e in particolare nell’EHE e quindi non può essere prescritto ovunque sul nostro territorio nazionale. È quindi necessario discutere con i medici oncologi esperti nella cura dei sarcomi come eventualmente potere accedere al trattamento.  Infine è importante ricordare che la selezione del trattamento sistemico nel singolo caso dovrebbe ovviamente sempre tenere conto anche delle comorbidità e delle preferenze dei Pazienti. Quando disponibili, la partecipazione agli studi clinici è fortemente incoraggiata.

I controlli radiologici e clinici andranno concordati con il chirurgo e/o l’oncologo curante, ma in generale seguiranno lo schema di follow up dei sarcomi dei tessuti molli, a seconda della sede iniziale della malattia. Nei Pazienti in cui il tumore sia stato completamente resecato, ad esempio, è possibile suggerire una risonanza magnetica (RM) della sede tumorale primaria e una tomografia computerizzata (TC) di tutto il corpo, ogni 6 mesi per i primi 4-5 anni dopo la diagnosi. Successivamente, ed in assenza di recidiva di malattia, la RM e la TC di tutto il corpo potrebbero essere eseguite ogni anno.

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